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2019年02月23日 23:29

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  胎盘是维持胎儿生命的重要器官,被誉为“生命树”。日前,南开大学药物化学生物学国家重点实验室帅领研究团队利用可诱导过表达转录因子CDX2的方式在体外获得单倍体滋养层干细胞,该新型单倍体干细胞只有一套基因组,可在体外无限增殖并具备分化成为胎盘谱系各种细胞的潜能。因此该研究犹如找到了生命树成长发育的“钥匙”,为胎盘发育、功能分析及胎盘疾病的致病机制研究提供了理想的体外模型,相关论文发表于细胞出版社旗下《整合科学》杂志。

  单倍体细胞没有基因“备份”

  “真核生物的遗传信息一半来自于父本一半来自于母本,因此自然情况下细胞中具有两套染色体,这也是哺乳动物传递遗传信息的方式,并通过减数分裂的方式抵御环境变迁,保障物种繁衍。但是对于遗传学研究尤其是隐性遗传基因功能的探索,二倍体细胞往往由于存在等位基因而受限。”帅领教授向科技日报记者介绍说,“两套染色体相当于‘双保险’,如果对其中一个基因进行调控,由于存在对应的等位基因‘备份’,使得被改变的基因不能立刻突显功能。然而,只有一套染色体的单倍体细胞,没有基因‘备份’,我们对任意基因的更改,都会瞬间带来表型的改变。这对于我们探索生命现象、破解基因密码十分有利。”

  据帅领介绍,自2011年以来,小鼠和人类等哺乳类的单倍体胚胎干细胞系相继被顶级科技期刊报道过,然而,对于胎盘发育格外重要的胚外谱系的单倍体细胞系目前尚无报道。“我们这次实验是用小鼠完成的。”论文第一作者、南开大学药学院博士彭柯力介绍说,小鼠胚胎发育到桑椹胚后,桑椹胚进一步发育,细胞发生第一次命运决定,分化为两类细胞。聚集于胚胎一端且处于内部的个体较大的细胞群,称为内细胞团(简称ICM),其具有发育全能性,能够发育成胎儿的各种组织;而沿着透明带内壁扩展和排列的细胞群称为滋养层外胚层(简称TE),未来发育成胎膜和胎盘组织。

  在适宜的体外培养条件下,可以分别从囊胚中的ICM和TE分离并建立胚胎干细胞(简称ESCs)细胞系与滋养层干细胞(简称TSCs)细胞系。”彭柯力解释道,在适宜的体外培养条件下,ESCs能够维持自我更新,保持无限增殖并且不分化的状态,同时保留分化为三胚层的发育潜能;同样的,在适宜条件下,TSCs也能够维持自我更新,保持无限增殖的能力,并且保留分化为滋养层谱系所有类型细胞的潜能,可以研究胚外组织发育生命现象。

  胎盘遗传学研究的理想体外模型

  与ESCs不同,TSCs能够分化为胎盘中不同类型的滋养层细胞,是胎盘遗传学研究的理想体外模型。但是,目前对TSCs的双等位基因编辑效率较低,这大大限制了其应用。

  帅领团队发现,转录因子CDX2的可诱导化过表达可以将单倍体ESCs转化为TSCs。然而,所有单倍体细胞培养物都倾向于加倍回到二倍体,如何抑制单倍体细胞的“自发二倍化”成为工作难点。

  “我们通过敲除基因组中的p53基因解决了这一问题,确保了单倍体TSCs在长期体外培养过程中维持单倍性,凸显了其在胚外组织中的遗传学筛选研究优势。”帅领说。

  据介绍,这次获得的单倍体TSCs不仅可以在体外分化成胎盘谱系的多种细胞,也能在体内模拟胎盘发育(产生出血灶)。

  为了验证单倍体TSCs“基因筛选利器”的判断,帅领团队借助转座子系统高效引入基因突变,并成功筛选出了海绵滋养层细胞的限制基因——HTRA1。“正常的单倍体TSCs可以分化为出血灶、合胞体滋养层、海绵滋养层、滋养层巨细胞等。HTRA1相当于一个‘闸门’,敲除它使得滋养层干细胞更多地定向分化到海绵滋养层,大幅度提高海绵滋养层的分化效率。”

  与帅领团队论文发表同一天,中科院动物研究所周琪院士、李伟研究员团队还于《细胞报告》在线发表研究论文,也从发育能力到组学等多方面论证了单倍体滋养层干细胞是一类真正的具有胚外发育潜能的单倍体细胞系。“未来,我们或许也可以利用单倍体滋养层干细胞找到影响胎盘发育或者导致胎盘疾病发生的药物作用靶点,从而更好地促进胎盘正常发育。”帅领说。

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  中、美两国的人工智能发展备受全球关注。最近,美国总统特朗普签署了《美国人工智能倡议》命令,让我们再次关注这两个国家AI竞赛。中国和美国究竟谁的AI综合实力最强,各自的优势在哪里?发力的重点和机会有哪些不同?日前《中国电子报》记者采访了驭势科技创始人兼CEO吴甘沙。

  吴甘沙表示,从AI的基础研究来看,美国领先。一方面体现在AI理论上,目前主要的AI理论突破贡献者多来自美国、英国等西方的科学家。在这方面,中国的科学家贡献较少,不仅是中国甚至包括华人科学家对基础理论有突出贡献者也是屈指可数。尽管我中国的科学家在国际顶级期刊上也有大量论文发表,但这些论文被引用的次数相对较少,说明我们的论文没有那么重要。

  另一方面体现在开源AI上,现在有很多AI开源社区,包括中国的百度和腾讯也在做开源,但是这些AI开源社区的活跃度和被接受度还是远远不及美国的AI开源社区,这体现了我们在AI软实力或者话语权上与美国还存在一定差距。

  从AI应用层面看,中美两国基本上可以说并驾齐驱。而从自动驾驶来看,目前,整个自动驾驶领域的基础理论上全球都没有太大突破,所以主要竞争体现在应用层面。在这方面,中美两国的差距太大,中国公司与美国公司之间的差距是落后1-2年左右,悲观一点看是三年。从方法上来看,代表全球最高水平的美国的自动驾驶公司Waymo也没有太多的突破,只是中国公司起步的慢一些,但追赶的速度很快。

  从AI芯片上来看,美国领先于中国。在AI芯片上美国主要是包括英伟达、英特尔、IBM等大公司在做,现在微软、谷歌等公司也开始进行芯片研发;在中国涌现了一批AI芯片的新进入者,包括寒武纪、地平线、华为等。这个赛道上究竟是大公司的机会大还是创业公司也有机会赢得未来,中美两国的AI芯片未来会如何演变?

  吴甘沙认为,从历史的概率上来讲,芯片公司的发展肯定不会是百花齐放的,一定是越来越向头部企业靠拢。未来,究竟会是大公司独占鳌头还是创业公司鹤立鸡群是一个有趣的讨论,但现在还不好定论,因为还处于产业早期。初创公司用新的方法能够最快最早的切入到一个新的领域里,但这个方法、技术、人才的领先性能保持多久,我们还需要静心以待,毕竟这是一个很长的赛道。

  吴甘沙进一步表示,有一句话:“太阳底下没有新鲜事。”这因意味着你有可能在一些方法上有一些独特性,但是顶多六个月到一年时间,别人也都知道了这种方法。过去,小公司的挑战相对小,他们能够选择一些大公司没有看到,或者不屑于去做的相对比较冷僻的领域,利用这个不被关注空挡,在较长的时间和空间里将竞争力做起来。但是现在,AI没有这样的时间和空间条件,它几乎是全面爆发,小公司看到,大公司也看到了,没有冷僻的领域。而芯片又有着非常明显的经济性,如果你没钱就玩不起,因为一次流片就得花掉上亿元,如果没有上百万的量,研发成本和流片成本很难分摊出去,成本分摊不出去成本降不下来就赚不了钱。以自动驾驶领域的mobileye公司为例,这家公司1999年成立到2014年才上市,原因是自动驾驶的芯片需求量很少。

  谈及中国的AI芯片创业公司,吴甘沙认为,中国的AI芯片创业公司,不仅仅要眼睛盯着Intel、英伟达等这些国外公司,更要紧盯着国内的一些有实力的公司,比如华为。“如果我是AI芯片创业公司,让我半夜睡不着觉的不是国外公司,而更应该是华为,因为国外的公司在中国有水土不服的情况,离得远,对中国市场的反应有一些延时,但是华为没有,华为人的努力程度、人才的深度和广度、资金量都比这些创业公司要雄厚。”吴甘沙说。

  中国要想进一步加快提升AI竞争力,应该走与美国相反的路径。吴甘沙表示,我们要更加开放,开放能够获得更多选择,能够赢得越来越多的人才,不仅是海外华人也包括西方的AI人才,来与我们一起协同创新。当美国的签证对高科技人才进一步收紧时,我们可以进一步开放,尽量减少学术交流的摩擦,降低学术交流的门槛,吸引资金推动国际学术合作。与此同时,更好的尊重和保护知识产权,把更多中国开发出来的AI技术回馈开源社区。中国有丰富的场景和巨大的数据,将更多的数据和场景开放共享出来,能够吸引更多的AI创新。以自动驾驶为例,可以举国家之力打造中国的自动驾驶场景数据库,把中国不同地方的各种交通状况都放到数据库中,无须每家公司都做类似重复的工作。随着我们的AI软实力和研发的硬实力的提升,我们中国的AI发展一定可以走得很好。

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